En el estadio localizado el tratamiento ideal es la cirugía: resección en bloque con márgenes libres. Consiste en extirpar el tumor y la parte de pulmón subyacente, para poder conseguir bordes quirúrgicos sin tumor. Menos del 5% de los mesoteliomas son resecables.

En los estadios avanzados los tratamientos locales tienen un papel paliativo, por ejemplo para evitar derrames pleurales recidivantes; en este caso se puede optar por una técnica denominada pleurodesis. La pleurodesis consiste en introducir una sustancia mediante un tubo, entre las dos capas pleurales (capa parietal y capa pleural); esta sustancia facilita la adhesión de las dos capas pelurales, sin dejar espacio entre ambas, con el objetivo de que no se acumule líquido; de esta forma el derrame pleural no se produce lo que supone un alivio para la respiración del paciente.

La radioterapia es un tratamiento que utiliza radiación para eliminar células tumorales. Esta modalidad se utiliza poco en mesotelioma, por ejemplo como paliación del dolor cuando han fracaso otras técnicas.