El diagnóstico suele ser un hallazgo de laboratorio (tipico leucocitosis con linfocitosis) y muchos pacientes están asintomáticos en el momento del diagnóstico (más del 40%). Esto quiere decir que el diagnóstico se puede hacer con un análisis de rutina. Es frecuente observar que estos pacientes se mantienen asintomáticos durante varios meses o año, precisando sólo observación y control clínico periódico.

Un porcentaje importante de los pacientes, ya sea al cabo del tiempo o en el diagnóstico, refieren cansancio,(síntoma más prevalente) aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, y/o infecciones frecuentes, como neumonías, herpes zoster.

La recurrencia de las infecciones es el aspecto clínico más predominante y generalmente fuente de ingresos hospitalarios.

En la exploración física se puede encontrar, además de adenopatías palpables en las regiones ganglionares, de tamaño pequeño o moderado y móvil, de forma variable y esplenomegalia. y hepatomegalia moderadas. En menos de un 5% de los casos hay manifestaciones cutáneas. Muy raramente hay afectación leptomeníngea; esta es excepcional y se asocia a las formas de LLC mixtas o prolinfocíticas.