Se realiza estudiando la sangre periférica y la médula ósea. Los criterios que se siguen están internacionalmente estandarizados (Criterios del Internacional Workshop on CLL: IW-CLL).

Se considera que en sangre periférica debe existir una linfocitosis absoluta persistente, con cifras por encima de 5.000 ó 10.000 linfocitos. Estos linfocitos deben ser monoclonales y con inmunofenotipo con el ya descrito. En médula ósea debe encontrarse una infiltración por linfocitos superior o igual al 30%.

Es necesario realizar un diagnóstico diferencial correcto con otras enfermedades que pueden cursar con elevación de los linfocitos en sangre periférica, como otras variedades de leucemias y los linfomas.

En el análisis de sangre se encontrará:

  Linfocitosis. La cifra de linfocitos puede oscilar de 5.000 a 500.000
La morfología de estos linfocitos es parecida a los linfocitos normales.

  Es característica la presencia en sangre periférica de sombras de Gumprecht

  Neutropenia (descenso de la cifra absoluta de neutrófilos) (ocasional)

  Anemia (Hemoglobina inferior a 11 g/dl), propio de estados más avanzados

  Trombopenia (plaquetas inferiores a 100.000)

En el estudio de médula ósea encontraremos infiltraciónde la población linfoide, en distinta proporción. Los linfocitos tienen una apariencia madura. La infiltración de estos linfocitos puede ser de tres tipos diferentes: nodular, intersticial o difusa. Esta última es la forma más relacionada con estadios avanzados de la enfermedad.

En estadios avanzados se presenta Hipogammagobulinemia  aunque este hecho no requiere tratamiento salvo en caso de infecciones de repetición.

En la LLC se pueden presentar fenómenos autoinmunes, es decir que se producen anticuerpos contra células propias y normales del organismo. Un ejemplo es la presencia de Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA), Trombocitopenia Autoinmune y Trombopenia Autoinmune como las más frecuentes. Los anticuerpos que las producen son policlonales y generalmente IgGs. La severidad de los fenómenos autoinmunes no se relaciona con la gravedad de la LLC.