El tiroides absorbe casi todo el yodo de la sangre, por lo que el yodo radiactivo (I-131) puede destruir la glándula tiroides sin afectar al resto del organismo. Es el tratamiento recomendado como tratamiento complementario tras extirpar el tiroides y también cuando el cáncer de tiroides se ha propagado fuera del cuello a otras partes del cuerpo.

El I-131 puede utilizarse a dosis altas en algunos cánceres papilares o foliculares localizados.

Se administra de una vez en forma de cápsula; irradiando directamente el tejido tiroideo, destruyéndolo. A las pocas semanas el yodo radiactivo desaparece del cuerpo. Para que este tratamiento sea más eficaz, se suele suspender el tratamiento hormonal de hormona tiroidea  4 ó 5 semanas antes, aunque esto puede  provocar un hipotiroidismo.

Los efectos secundarios de este tratamiento son escasos, en forma de molestias en el cuello y boca seca, y se recomienda que las mujeres en edad fértil eviten un embarazo dentro del primer año de este tratamiento.