INVESTIGADORES PRINCIPALES:
Prof. J. San Miguel Izquierdo, Catedrático de Medicina y Jefe del Servicio de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca.
Dr. Atanasio Pandiella, Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Salamanca-CSIC
Este proyecto se basa en el análisis de cuatro nuevos posibles fármacos en distintos estadios de desarrollo clínico – tres de ellos nuevas drogas diseñadas contra dianas moleculares, STI571, SU5416 y PS341 y una antigua droga, la talidomina, “resucitada” recientemente por sus propiedades anti-angiogénicas como posible fármaco anti-tumoral – en una enfermedad neoplásica bien caracterizada tanto desde el punto de vista clínico como biológico es sus aspectos celulares y moleculares.
Se trata de un proyecto de carácter multi-disciplinar ya que abarca, desde ensayos clínicos con pacientes, al análisis molecular de las rutas de señalización afectadas por estas drogas en el caso concreto del mieloma múltiple. El mieloma múltiple es un tumor clínica y biológicamente bien definido, del que es un gran conocedor el Prof. San Miguel.
Es cada vez más evidente que la nueva generación de fármacos anti-tumorales tiene que ser más específica que el armamentarium del que disponemos hoy en día. Sin embargo, esta especificidad puede resultar en una pérdida de potencia anti-tumoral por lo que puede ser necesario – como ya sucede incluso en el mundo de la quimioterapia citotóxica clásica – la combinación de uno o más compuestos basada, no en fórmulas empíricas, sino en el conocimiento profundo de sus mecanismos de acción complementarios, especialmente cuando son aplicados directamente al paciente de cáncer, como se propone hacer en este proyecto.
Es por ello que hoy en día, el “end-point” de cualquier nueva droga no puede ser simplemente su efecto sobre la disminución de la masa del tumor o la inhibición de la progresión tumoral, si bien cualquiera de estos dos parámetros es siempre bienvenido e incluso celebrado en cualquier nueva droga experimental. Es muy posible, que los nuevos fármacos de diseño molecular puedan ser inefectivos por sí solos, pero muy eficaces en combinación con otros que afecten rutas paralelas o complementarias que utilice el tumor para evadir los controles normales del crecimiento celular.
Desarrollo del proyecto:
Durante el primer periodo de trabajo se han analizado las características antigénicas y el contenido de ADN de las células plasmáticas en un panel de líneas celulares de mieloma múltiple. Tras estos análisis previos, se han realizado estudios inmunofenotípicos y de ciclo celular tras el tratamiento de estas líneas celulares con los fármacos investigados. Asimismo, se han iniciado los estudios previstos dirigidos a analizar las rutas de transducción de señal que pueden mediar los efectos de dichos fármacos.
En un terreno de clara aproximación clínica, se desarrolló la metodología precisa para optimizar los estudios de chips genéticos en muestras de pacientes con mieloma múltiple tratados con los fármacos objeto de investigación en este proyecto.
En la exposición final de resultados, celebrada en Madrid el 13 de Enero de 2006, se resumieron las principales conclusiones obtenidas. Los objetivos que planteaba el Prof. San Miguel los resumió en dos principalmente:
- Profundizar en el conocimiento de las rutas de señalización que controlan la proliferación y apoptosis de células de Mieloma Múltiple (MM)
- Analizar el efecto antiproliferativo de nuevos fármacos en el tratamiento del MM y estudiar su mecanismo de acción antiproliferativo tanto individualmente como en combinación
Se presentó también el estudio de varios genes importantes en la descripción del mieloma múltiple ya que podrían ser posibles dianas terapéuticas con la que realizar experimentos y descubrir o explicar porqué algunas líneas son sensibles y otras resistentes a fármacos. Se describieron una serie de genes diferencialmente activados en unas y otras por ejemplo en líneas celulares resistentes a melfalán o resitencia a dexamentasona.
La segunda parte de la exposición consistió en el estudio de varios fármacos y su mecanismo de acción en células de mieloma múltiple: imatinib mesilato, bortezomib, y nuevos fármacos como los que atacan a receptores de crecimiento celular, inhibidores histona deacetilasa o aplidina.
Por último se presentaron 3 ensayos clínicos internacionales relacionados con el proyecto, en los que uno de ellos Salamanca es el coordinador del ensayo y varios nacionales. El Prof. San Miguel destacó el inicio de una estructura de red de 17 nodos de mieloma múltiple, en la que participan muchos hospitales de España, que constituyen el grupo español de Mieloma.
Varias publicaciones se han generado de estos trabajos:
Imatinib mesylate (STI571) inhibits multiple myeloma cell proliferation and potentiates the effect of common antimyeloma agents. British Journal of Hematology 2003, 123, 858-868
Atanasio Pandiella, Xonia Carvajal-Vergara, Soraya Tabera, Gema Mateo, Norma Gutiérrez., Jesús F. San Miguel
Thalidomide and new drugs for treatment of multiple myeloma.The Hematology Journal 2003, 4 (3): 201-207
Jesús F. San Miguel , Norma Gutiérrez, Ramón García-Sanz, Atanasio Pandiella
Tratamiento del mieloma: un modelo basado en la biología celular. Haematologica 2003 , 88 (6): 81-91
Jesús F. San Miguel
Bortezomib is an efficient agent in plasma cell leukemias. International Journal of cancer. 2004
Azucena esparís Ogando, Adrián Alegre, Beatriz Aguado, Gema Mateo, Norma Gutiérrez, Joan Bladé, David Schenkein, Atanasio Pandiella and Jesús F. San Miguel.
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