COORDINADOR: Dr. Antonio García de Herreros (IMIM, Barcelona)

Dr. Alberto Muñoz Terol (IIB-CSIC, Madrid)

Dr. Félix Bonilla (Hospital Puerta de Hierro, Madrid)

Este proyecto nace como resultado de la convergencia de las líneas de investigación de los grupos dirigidos por los Dres García de Herreros y Alberto Muñoz basadas en el interés común de estudiar los eventos moleculares –en particular la pérdida de expresión de E-cadherina y la localización nuclear de beta-catenina– que confieren capacidad metastásica a las células tumorales de colon.
Estos grupos han demostraron que la expresión de E-cadherina es regulada negativamente por el gen Snail mientras que, por otro lado, la forma activa de la vitamina D tiene el efecto contrario, es decir promueve la expresión de E-cadherina, inhibiendo además la localización nuclear de beta-catenina.

Además, el Dr. Bonilla es investigador clínico y como Jefe de Sección del servicio de Oncología del Hospital Puerta de Hierro tiene la posibilidad de acceder a una importante colección de muestras humanas, en las que poder comprobar y ampliar las observaciones generadas por los investigadores básicos en sistemas modelo o en líneas tumorales en cultivo.

Esta circunstancia, otorga a este proyecto un carácter multidisplicinar en el que sin duda, los conocimientos y experiencias complementarias de cada uno de los tres grupos de investigación implicados han proporcionado una importante sinergia que se ha reflejado en el éxito de sus resultados.

Desarrollo del proyecto:

En la reunión científica celebrada el 13 de Enero de 2006, se presentaron los resultados de este proyecto.

La primera parte de los resultados del proyecto fue expuesta por el Dr. García Herreros. Ésta se inció hablando del derivado de la vitamina D, 1alfa (OH)2 Vitamina D3 que está impedida en cáncer de colon por su efecto hipercalcémico y sólo una parte de los pacientes responden a la terapia.

Los resultados expuestos explican un posible mecanismo de acción de la vitamina D como agente antitumoral:

o En primer término se explicaron algunas de las características que este derivado de la vitamina produce en cultivos celulares de colon (induce diferenciación, la expresión de E-cadherina y relocalización celular de B-catenina)
o Nombraron genes diana de esta vitamina en células de cáncer de colon.

También se presentó un extenso estudio del gen Snail en cáncer de colon y su relación con la B-catenina y la E-cadherina (reprime la activación del promotor de B-catenina), además de la descripción de su estructura y su mecanismo de acción. Fue destacada su acción en la transición epitelio mesénquima de células de cáncer de colon.

Posteriormente se relacionaron algunos de los resultados con la represión del receptor de la VitaminaD3, y la relación en la expresión de distintos genes relacionados con distintas características clínicas en los adenocarcinomas de colon: Snail sobreexpresado se relaciona con invasión vascular, baja expresión de VDR y tumores pobremente diferenciados… Por último, en este bloque de experimentos también se han hecho estudios que comparan el tejido tumoral y peritumoral.

Como conclusión final se mencionó que 1α,25(OH)2D3 tiene potenciales efectos preventivos y terapéuticos en cáncer de colon. La pérdida de VDR durante la progresión del cáncer de colon está probablemente ligada a la inducción de SNAIL. Por lo tanto, altos niveles de SNAIL pueden contribuir al fallo de la terapia con análogos de la vitamina D

La exposición concluyó con la mención de las publicaciones derivadas del proyecto, que han sido 8, y actualmente se encuentran otras cinco en revisión.

1) The transcription factor Snail represses vitamin D receptor expression and responsiveness in human colon cancer.Nature Medicine, Volume 10, Number 9, September 2004

Hector G Pálmer, María Jesús Larriba, José Miguel García, Paloma Ordoñez Morán, Cristina Peña, Sandra Peiró, Isabel Puig, Rufo Rodríguez, Ricardo de la Fuente, Antonio Bernard, Marina Pollán, Félix Bonilla, Carlos Gamallo, Antonio García Herreros & Alberto Muñoz.

Un trabajo que relaciona como la expresión del gen Snail en pacientes está relacionada con la mala respuesta al tratamiento con análogos de la vitamina D3 en ratones.

2)Genetic Signatures of differentiation induced by 1alfa,25Dihodroxivitamin D3 in Human Colon Cancer Cells.Cancer Research 63, 7799-7806, Noviembre 15, 2003

Héctor G. Pálmer, Marta Sánchez-Carbayo, Paloma Ordóñez- Morán, María Jesús Larriba, Carlos Cordón- Cardó and Alberto Muñoz.

Desarrollo del estudio sobre los mecanismos moleculares que  relacionan la expresión Snail y la vitamina D3.

3) Phosphorylation regulates the subcellular location and activity of the Snail transcriptional represor. Molecular and Cell Biology, July 2003, p.5078-5089
David Dominguez, Barbara Montserrat-Sentís, Ariadna Virgós-Soler, Sandra Guaita, Judit Grueso, Montserrat Porta, Isabel Puig, Josep Baulida, Clara Francí and Antonio García Herreros.

4) Regulation of Snail transcription during epithelial-mesenchymal transition of tumor cells
M.J. Barberà, I. Puig, D. Domínguez, S. Julien-Grille, S. Guaita-Esteruelas, S. Peiró, J. Baulida, C. Francí, S. Dedhar, L. Larue, and A. García de Herreros.
Oncogene, 2004; 23, 7345-7354

5) The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is a downstream target of b-catenin/TCF and is down-regulated in human colon cancer
J. M. González-Sancho, O. Aguilera, J. M. García, N. Pendás-Franco, C. Peña, S. Cal, A. García de Herreros, F. Bonilla and A Muñoz.
Oncogene, 2005, 24, 1098-1103.

6) SNAIL versus vitamin D receptor expression in colon cancer: therapeutics implications
M. J. Larriba and A. Muñoz.
British Journal of Cancer, 2005, 92, 985-989.

7) Vitamin D and cancer: An update of in vitro and in vivo data.
P. Ordóñez-Morán, M. J. Larriba, N. Pendás-Franco, O. Aguilera, J. M. González-Sancho and A. Muñoz.
Frontiers in Biosciences, 2005, 10, 2723-2749.

8) Regulation of E-cadherin and vitamin D receptor (VDR) by SNAIL and ZEB-1 in colon adenocarcinomas. Clinicopathologic correlations.
C. Peña, J. M. Garcia, J. Silva, V. Garcia, R. Rodriguez, C. Muñoz, I. Alonso, A. Garcia de Herreros, A. Muñoz and F. Bonilla,
Human Molecular Genetics 2005, 14, 3461-3470.

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