Este proyecto, titulado: "Papel de las PAPKs en proliferación celular y desarrollo tumoral" ha podido llevarse a cabo gracias a la colaboración de la Junta Provincial de la aecc de Madrid. Dirigido por el Dr. Ángel R. Nebreda se ha desarrollado desde 2004 hasta 2007 en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid, donde el grupo sigue trabajando en la actualidad.

Resumen y conclusiones del proyecto:

La ruta de transducción de señales de p38MAPKs (“Mitogen activated protein kinases”) capta e interpreta señales extracelulares  y elabora respuestas (como puede ser frente al estrés, inflamación o apoptosis). Es por tanto una de las rutas de transmisión de información en la célula. También está implicada tanto en el proceso de proliferación celular como en el de apoptosis y el resultado de la activación de dicha ruta dependerá del tipo celular y del estímulo recibido. El objetivo global de este proyecto es investigar el modo en que las p38MAPKs interpretan las señales proliferativas y anti-prolifereativas  en diferentes tipos celulares, y su importancia y funciones en cáncer, donde las células han perdido el control sobre algunos de estos procesos.

Observaron y comprobaron que la proteína p38MAPK inhibe la transformación oncogénica producida por el oncogén H-Ras. En concreto, hicieron experimentos tanto en fibroblastos en cultivo como en ratones desnudos, considerando que éste es un interesante efecto protector de p38alfa que debía ser estudiado en mayor profundidad. Tras varios análisis sobre esta molécula concluyeron que inhibe la transformación celular induciendo apoptosis o muerte celular en respuesta a radicales libres de oxígeno (ROS). Es un efecto importante en la iniciación del tumor, y observaron que en células tumorales hay desacoplamiento entre la detección de ROS y la activación de p38, lo que potencia la tumorogenicidad de células malignas.(1)

También se propusieron estudiar el mecanismo por el cual p38alfa está implicada en la apoptosis. Sus estudios han permitido determinar una nueva proteína a la que han denominado p38Hamlet, y han descrito algunas de sus características principales. Se trata de una proteína inestable, es activada por p38alfa y al ser fosforilada se acumula, siendo insuficiente por sí sola para la inducción de apoptosis, ya que se observó dependiente de p53 para producir este efecto. (2)

Por último, el equipo del Dr. Nebreda estudia ratones modificados genéticamente deficientes en p38alfa. Los ratones deficientes para esta proteína morían en los primeros estadíos de desarrollo, por defectos en la placenta. Rescatado este efecto, los ratones adultos con deficiencias en esta proteína presentaban un cambio importante en el epitelio pulmonar, sufriendo un proceso denominado hiperpolarización alveolar. La inactivación de p38alfa en ratones adultos facilitó la iniciación y progresión de estadíos malignos de los tumores de pulmón en ratones. (3)

Publicaciones derivadas del proyecto:

• Dolado et al., Cancer Cell (2007) (1)
• Cuadrado et al., EMBO J (2007) (2)
• Ventura et al., Nature Genetics (2007) (3)
  
• Alfonso, P., Dolado, I., Swat, A., Núñez, A., Cuadrado, A., Nebreda, A.R. and Casal, J.I. (2006). Proteomic analysis of p38 MAP Kinase-regulated changes in membrane fractions of Ras-transformed fibroblasts. Proteomics 6, S262-S271
  
• Ambrosino, C., Iwata, T., Scafoglio, C., Mallardo, M., Klein, R. and Nebreda, A.R. (2006). TEF-1 and C/EBPb are major p38 MAP kinase-regulated transcription factors in proliferating cardiomyocytes. Biochem. J. 396, 163-172.
  
• Rousseau, S., Dolado, I, Beardmore, V., Shpiro, N., Marquez, R., Nebreda, A.R., Arthur, J.S.C., Tessier-Lavigne, M., Gaestel, M., Cuenda, A. and Cohen, P. (2006). CXCL12 and C5a trigger cell migration via a PAK1/2-p38α MAPK-MAPKAP-K2-HSP27 pathway. Cell. Signal. 18, 1897-1905.
  
• Ventura, J.J. and Nebreda, A.R. (2006). Review - Protein kinases and phosphatases as therapeutic targets in cancer. Clin. Transl. Oncol. 8, 153-160.