La epigenética estudia modificaciones químicas a través de los cuales se regula la expresión de nuestros genes. Estas modificaciones no alteran la secuencia del DNA y son heredables. Las mejor estudiadas son la metilación del DNA y las modificaciones postraduccionales de las histonas. La metilación del DNA está directamente relacionada con el silenciamiento transcripcional. En vertebrados, la metilación del DNA ocurre globalmente en todo su genoma, con la excepción de los islotes CpG, regiones ricas en CG que coinciden con el promotor de los genes transcritos por la RNA pol II.

Los primeros análisis mostraron que la metilación del DNA da lugar a la formación de una estructura de la cromatina resistente a digestión por nucleasas, además de represión génica. Durante los últimos veinte años se ha encontrado un número creciente de cánceres en los que aparecen patrones anómalos de metilación. La modificación covalente del extremo amino terminal de las histonas es unos de los mecanismos epigenéticos más importantes de control de la expresión génica. Las histonas pueden sufrir numerosas modificaciones post-traducionales entre las que destacan la acetilación de lisinas, metilación de lisinas y argininas, fosforilación de serinas y ubiqüitinación de lisinas a través de enzimas como las histona acetil transferasas (HATs), histona metil transferasas (HMTs) e histona desacetilasas (HDACs). La combinación de modificaciones constituye lo que se conoce como el código de las histonas, el cual determina la función de la cromatina en el contexto del núcleo. La combinación de determinadas modificaciones determina, por ejemplo, el grado de empaquetamiento, el cual está relacionado con la actividad génica en regiones específicas de la cromatina.

En el proyecto financiado por la AECC, en una primera fase estudiaron alteraciones epigenéticas durante la progresión tumoral en cáncer humano y, en una segunda fase, trataron de terminar si las modificaciones epigenéticas podían estar determinadas por factores medioambientales.

En relación a la primera fase de nuestro estudio, pudimos demostrar por primera vez que los procesos tumorogénicos están acompañados de alteraciones en los patrones globales de modificaciones de la histonas. Concretamente se produce una pérdida de metilación y de acetilación en la histona H4. Este descubrimiento es importante para entender el funcionamiento de las nuevas drogas antitumorales llamadas inhibidores de histona desacetilasa.

Para estudiar los efectos del medio ambiente sobre la epigenética, utilizamos un sistema experimental compuesto por gemelos monozigóticos ya que son genéticamente iguales pero, como todos sabemos, son diferentes fenotípicamente. De hecho, en nuestro estudio contábamos con gemelos discordantes para cáncer. Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto por primera vez que los gemelos monozigóticos presentan diferencias epigenéticas durante el envejecimiento. Este descubrimiento es importante para entender el fenotipo y las enfermedades como el cáncer.

PUBLICACIONES:

• Fraga MF, Herranz M, Espada J, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Erkek E, Bozdogan O, Peinado H, Niveleau A, Mao JH, Balmain A, Cano A, Esteller M. A mouse skin multistage carcinogenesis model reflects the aberrant DNA methylation patterns of human tumors. Cancer Res. 2004 Aug 15;64(16):5527-34.

• Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML, Heine-Suner D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M, Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P, Vaag A, Stephan Z, Spector TD, Wu YZ, Plass C, Esteller M. From The Cover: Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 26;102(30):10604-9. Epub 2005 Jul 11.

• Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chornet M, Espada J, Schotta G, Bonaldi T, Haydon C, Ropero S, Petrie K, Iyer NG, Perez-Rosado A, Calvo E, Lopez JA, Cano A, Calasanz MJ, Colomer D, Piris MA, Ahn N, Imhof A, Caldas C, Jenuwein T, Esteller M. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer. Nat Genet. 2005 Apr;37(4):391-400. Epub 2005 Mar 13.