AYUDA “FRANCO-PERAL”

La formación de tumores y el envejecimiento han sido asociados con alteraciones en el número y/o la funcionalidad de las células madre. Cáncer y envejecimiento también han sido relacionados con alteraciones en el telómero, la estructura que protege el extremo de  los cromosomas.

Gracias a la financiación de la ayuda-contrato “Franco Peral” de la AECC y el apoyo del laboratorio de la Dra. María Blasco hemos podido relacionar la biología del telómero con el comportamiento de células madre epiteliales (1). Concretamente, haciendo uso de animales modificados genéticamente hemos podido demostrar cómo la presencia de telómeros cortos inhibe la activación de células madre epiteliales (CME) in vivo e in vitro. Las consecuencias inmediatas del defecto en la movilización de las CME son bajos niveles de proliferación en el folículo piloso, disminución en el crecimiento del pelo y una reducción en la hiperplasia inducida por estímulos proliferativos. En cambio, ratones que sobre-expresaban el componente catalítico de la telomerasa (Tert) en la epidermis presentan una activación exacerbada de CME en experimentos in vivo e in vitro. El aumento en la movilización de CME con altos niveles de Tert viene acompañado de un aumento en la proliferación, en el crecimiento del pelo y en la hiperplasia estimulada por agentes proliferativos. Estos efectos en células madre anticipan futuros efectos en cáncer y envejecimiento (2).

También hemos comprobado, utilizando una nueva técnica basada en medidas de longitud telomérica, cómo las células con los telómeros más largos se localizan en los nichos descritos para células madre (3). Esta distribución podría explicarse teniendo en cuenta el bajo grado de replicación de las células madre en comparación con células  progenitoras más diferenciadas y la activación específica de la telomerasa en poblaciones de células madre. Como este tipo de estructura jerárquica es una característica general a la mayoría de los órganos, nuestra hipótesis de trabajo considera que los telómeros más largos pueden servir como un marcador general de nichos de células madre.

Por último, hemos estudiado in vivo la regulación de Tert y la actividad telomerasa en un modelo de lesión hiperplásica inducido por Myc, oncogén implicado en la formación y desarrollo de una amplia variedad de tumores humanos. Los resultados obtenidos indican que la telomerasa es un mediador del efecto oncogénico de Myc, lo cual sugiere que su inhibición puede tener efectos beneficiosos en tumores inducidos por Myc (4).

PUBLICACIONES:

1. Flores I, Cayuela ML, Blasco MA.
Effects of telomerase and telomere length on epidermal stem cell behavior.
Science. 2005 Aug 19;309(5738):1253-6. Epub 2005 Jul 21.

2. Flores I, Benetti R, Blasco MA.
Telomerase regulation and stem cell behaviour.
Curr Opin Cell Biol. 2006 Jun;18(3):254-60. Epub 2006 Apr 17.

3. Flores I, Evan G, Blasco MA.
Genetic analysis of myc and telomerase interactions in vivo.
Mol Cell Biol. 2006 Aug;26(16):6130-8.