El carcinoma hepatocelular (CHC) es la quinta neoplasia más frecuente en el mundo, se diagnostican unos 500.000 nuevos casos por año, y su incidencia va en aumento.
En nuestro medio el CHC aparece en un 90% de los casos sobre hígado cirrótico. Así pues, la cirrosis hepática puede considerarse una condición preneoplásica. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de cirrosis son la infección por el virus hepatitis C, virus de la hepatitis B y el consumo excesivo de alcohol. En Europa, América y Japón el principal factor de riesgo es la infección por VHC y la incidencia de CHC asociada a cirrosis por VHC oscila entre el 3 y el 5%.
El CHC es una neoplasia con unos factores de riesgo bien definidos y que aparece sobre un órgano que muestra una patología importante que condiciona, y de forma importante, el pronóstico del paciente.
Por tanto es importante realizar un buen estadiaje de los pacientes y éste debe tener en cuenta tanto las características del tumor (tamaño, grado de diferenciación tumoral, invasión vascular) como el grado de evolución de la enfermedad hepática de base. En este sentido, en nuestro grupo, siguiendo el sistema de estadiaje creado hace unos años y que ahora recomiendan la Sociedad Europea para el estudio del Hígado y por la Sociedad Americana, se determina el pronóstico de los enfermos y el mejor tratamiento al que son tributarios.
Los tratamientos potencialmente curativos son la resección hepática, el trasplante de hígado y la ablación percutánea del tumor con alcohol (PEI). Estos tratamientos son aplicables a todos aquellos pacientes con tumores únicos y con diámetro inferior a 5 cm, aunque el problema radica en aquellos pacientes con varios nódulos tumorales. Si el número de nódulos no es superior a tres y su tamaño es inferior a 3 cm, estos pacientes pueden acceder al trasplante hepático o PEI. Sería de gran utilidad poder distinguir si estos nódulos tumorales son tumores sincrónicos o bien si son el resultado de metástasis intrahepáticas. El pronóstico del paciente será muy distinto.
El proceso de hepatocarcinogénesis es un proceso evolutivo progresivo desde la cirrosis, pasando por las lesiones displásicas. Son lesiones consideradas como preneoplásicas, de difícil diagnóstico con las herramientas habituales y finalmente el CHC. Conocer los cambios genéticos específicos de cada etapa en el progreso tumoral sería de gran utilidad en el diagnóstico de CHC.
En este estudio, la frecuencia de cambios cromosómicos detectados en el carcinoma hepatocelular es muy superior respecto a cualquier otra lesión analizada: cirrosis, nódulos de regeneración y nódulos displásicos.
Globalmente, los cambios más frecuentes son las pérdidas de material cromosómico, las frecuencias en hepatocarcinoma son más elevadas en los cromosomas 1, 4 y 8 y en el caso de los cromosomas 4 y 8 los porcentajes en cirrosis también son elevados. Por lo que respecta a las ganancias cromosómicas en CHC, éstas implican a los cromosomas 1, 5, 7 y 17. En cambio las frecuencias de ganancias en cirrosis son extremadamente bajas.
Algunos de los genes localizados en los cromosomas con mayor tasa de cambio en el hepatocarcinoma son: TERT, factores de crecimiento y sus receptores específicos, genes relacionados con apoptosis, genes de adhesión celular y metástasis.
El gen BIRC5 codifica para Survivina, una proteína relacionada con las vías de supervivencia celular que podría estar sobreexpresada en CHC. Tanto BIRC5 como TERT resultan unas dianas atractivas para la detección de las proteínas para las cuales codifican, mediante técnicas de inmunohistoquímica.
En este sentido, hemos realizado técnicas de Tissue MicroArrays (TMAs) para survivina y no se descarta optimizar los TMAs para TERT.
Por lo que respecta al análisis de la clonalidad tumoral, el criterio para diferenciar entre tumores sincrónicos y tumores resultantes de metástasis intrahepática, radica en la semejanza de los patrones de los cambios cromosómicos.
Así, patrones iguales corresponderían a nódulos resultantes de invasión intrahepática de un nódulo principal mientras que patrones distintos corresponderían a nódulos con distinto origen.
De todos los pacientes analizados, los pacientes que tienen nódulos iniciales demuestran un porcentaje de coincidencias en las alteraciones cromosómicas bastante bajo, del 11 y 15%. Cuando analizamos las muestras procedentes de pacientes con tumores más avanzados, comprobamos que el porcentaje de coincidencias en los cambios genéticos aumentaba sensiblemente. A pesar de la diferencia, el resultado no es concluyente.
PUBLICACIONES:
- Bruix J, Boix L, Sala M, Llovet JM. Focus on hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2004;5:215-219.
- Varela M, Boix L. Bases genéticas de la hepatocarcinogénesis (I): lesiones precancerosas y quimioprevención. Gastroenterología Práctica 2004; 13:4-15.
- Varela M, Boix L. Bases genéticas de la hepatocarcinogénesis (II): VHB; VHC. Angiogénesis.Diseminación. Profilaxis secundaria. Gastroenterología Práctica 2004; 13: 19-29.